Category Archives: Eero Haapala

Genetic risk factors of Alzheimer’s disease are linked to increased risk of metabolic syndrome already in childhood

Alzheimer’s disease is an incurable brain disorder and the most common cause of dementia, contributing to 70–80% of all cases. Alzheimer’s disease is estimated to affect more than 70,000 people in Finland, and more than 5.2 million people in the US. The prevalence of Alzheimer’s disease increases with age, and 15–20% of the population over 85 years of age has a diagnosis. Although the risk of developing Alzheimer’s disease increases with age, Alzheimer’s disease can be diagnosed even in people who are under 50.

The root cause of Alzheimer’s disease remains unknown, but we know that a complex interplay between genetic, behavioural and environmental factors underlies the pathogenesis. Out of the genetic factors, apolipoprotein (APO) ɛ4 is the strongest individual genetic factor associated with the risk of Alzheimer’s disease, and also other gene variants may increase the risk. However, when it comes to the risk of Alzheimer’s disease, the role played by individual gene variants is relatively small. An overall risk score comprising several gene variants that increase the risk of Alzheimer’s disease can provide a more accurate estimate of the association of the overall genetic risk with Alzheimer’s disease and cognitive function.

Associations of Alzheimer’s risk factors haven’t been studied in children before

Genetic risk factors increase the risk of Alzheimer’s disease, but do not actually cause it. In addition, cardiovascular diseases and their risk factors are associated with an increased risk of Alzheimer’s disease. These factors include symptoms of metabolic syndrome, such and overweight and obesity, elevated cholesterol levels, type 2 diabetes, elevated fasting insulin and impaired insulin resistance. The development of cardiovascular diseases takes time, and the same is true for Alzheimer’s disease: these are slow processes. We know that the development of cardiovascular diseases can start already in childhood, but similar evidence relating to Alzheimer’s disease remains scarce.

In our new study reported in the Journal of Alzheimer’s Disease, we were the first in the world to explore whether two risk factor groups of Alzheimer’s disease, namely genetic factors and characteristics of metabolic syndrome, are associated with one another already in childhood. We found that a higher genetic overall risk score for Alzheimer’s disease was associated with elevated levels of LDL cholesterol in girls at the onset of the study, i.e. in the first grade of primary school.   Two years later, the genetic risk score in girls was also associated with an increased overall risk of metabolic syndrome, higher fasting blood glucose levels and impaired insulin resistance, which are well-known risk factors of type 2 diabetes.

We also found that body fat percentage modulated these associations, as the genetic overall risk score was associated with metabolic syndrome only in girls with elevated body fat levels. Our findings indicate that the overall genetic risk of Alzheimer’s disease is associated with an increased risk of metabolic syndrome especially in girls who are overweight or obese. However, we did not observe similar associations in boys.

What was known before, and what do we know now?

Our study was the first to explore in children the associations of two risk factor groups that increase the risk of Alzheimer’s disease in adulthood. Earlier studies have found that the genetic overall risk score for Alzheimer’s disease is associated with a smaller hippocampus volume in young adults. The hippocampus is the brain’s memory centre. A higher genetic risk score has been associated with higher levels of Alzheimer’s biomarkers in adults. Moreover, overweight, obesity and an increased risk of type 2 diabetes have been associated with higher levels of beta-amyloid 42 and preselinin in adolescents – both of these proteins have been linked to Alzheimer’s disease. In addition, overweight emphasises the adverse association between the genetic risk score and Alzheimer’s biomarkers in adults.

These findings are in line with ours: the genetic risk score was associated with the risk of metabolic syndrome especially in girls who were overweight or obese. This suggests that the risk factors of Alzheimer’s disease can start to accumulate already in childhood, although the more significant changes in the brain and in memory and cognitive function won’t be visible until in the old age. Moreover, our findings suggest that the prevention of overweight and obesity already in childhood can reduce the risk of Alzheimer’s disease and cardiovascular diseases later in life, but we still need to conduct more longitudinal studies into the matter. We know that staying physically active, eating a diet that is rich in plants and veggies, fibres, fish and soft fats, and getting enough sleep not only reduces the risk of overweight, but also improves cognitive function already in childhood and adolescence.

It is possible that many symptoms and diseases occurring in adulthood can be traced back to the complex interplay between childhood lifestyles, overweight and obesity, and genetic factors, which we don’t fully comprehend yet. Our findings indicate that two risk factor groups of Alzheimer’s disease are linked to one another already in childhood. However, although the findings of this study and the findings of many earlier studies show that it is important to start the prevention of Alzheimer’s disease already in childhood and adolescence, our findings do not directly indicate an increased risk of AD in adulthood. We need more information about whether the association we’ve discovered now will remain in adulthood, and what is the combined effect of genetic factors and risk factors of metabolic syndrome on the cognitive function of children and young people.  We also need information about whether changes in lifestyle can diminish or eliminate the adverse effects of genetic factors. Answers to these questions will become available from the Physical Activity and Nutrition in Children Study ongoing at the University of Eastern Finland in the near future.

Research article and link to the author’s version:

Haapala EA, Paananen J, Hiltunen M, Lakka TA. Associations of Genetic Susceptibility to Alzheimer’s Disease with Adiposity and Cardiometabolic Risk Factors among Children in a 2-Year Follow-up Study. Journal of Alzheimer’s Disease 2018;64:587-595. https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad180216

https://jyx.jyu.fi/bitstream/handle/123456789/58835/haapalaymjad180216.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Eero Haapala

PhD, Adjunct Professor in Paediatric Exercise Physiology

Alzheimerin taudin geneettiset riskitekijät ovat yhteydessä kohonneeseen metabolisen oireyhtymän vaaraan jo lapsuudessa

Alzheimerin tauti on yleisin dementiaa aiheuttava parantumaton sairaus, joka kattaa 70–80 % kaikista dementiatapauksista. Arvioiden mukaan Alzheimerin tautia sairastaa Suomessa yli 70 000 ja esimerkiksi Yhdysvalloissa yli 5,2 miljoonaa ihmistä. Alzheimerin taudin yleisyys kasvaa iän myötä, ja yli 85-vuotiaista 15–20 prosentilla on Alzheimerin tauti. Vaikka sairastumisen todennäköisyys kasvaa iän myötä, voidaan Alzheimerin tautia todeta jo alle 50-vuotiailla.

Alzheimerin taudin perimmäistä syytä ei tiedetä, mutta sen taustalla on monimutkainen geneettisten tekijöiden, käyttäytymisen ja ympäristön vuorovaikutussuhde. Geneettisistä tekijöistä apolipoproteiini (APO) ɛ4 on vahvin Alzheimerin taudin vaaraan liitetty yksittäinen geneettinen tekijä, mutta myös monet muut geenivariantit voivat lisätä Alzheimerin taudin riskiä. Näiden yksittäisten geenivarianttien vaikutus Alzheimerin taudin vaaraan on kuitenkin melko pieni. Useista Alzheimerin taudin varaa lisäävistä geenivarianteista muodostetun kokonaisriskipistemäärän avulla voidaan saada luotettavampia arvioita geneettisen kokonaisriskin yhteyksistä Alzheimerin tautiin ja kognitiiviseen toimintakykyyn.

Alzheimerin taudin eri riskitekijöiden yhteyttä ei ole ennen tutkittu lapsilla

Geneettiset riskitekijät lisäävät Alzheimerin taudin vaaraa, mutta eivät varsinaisesti aiheuta sitä. Myös sydän- ja verisuonitaudeilla ja niiden riskitekijöillä on yhteys suurentuneeseen Alzheimerin taudin vaaraan. Tällaisia tekijöitä ovat monet metabolisen oireyhtymän piirteet, kuten ylipaino ja lihavuus, kohonnut kolesteroli, tyypin 2 diabetes, kohonnut paastoinsuliini ja heikentynyt insuliiniherkkyys. Samoin kuin sydän- ja verisuonitautien kehittyminen vie aikaa, myös Alzheimerin taudin kehittyminen on hidas prosessi. Tiedämme, että sydän- ja verisuonitautien kehittyminen voi alkaa jo lapsuudessa, mutta Alzheimerin taudista vastaavaa näyttöä on vielä hyvin vähän.

Tuoreessa Journal of Alzheimer’s Disease -lehdessä julkaistussa artikkelissamme tutkimme ensimmäisinä maailmassa, ovatko kaksi Alzheimerin taudin riskitekijäryhmää, geneettiset tekijät ja metabolisen oireyhtymän piirteet, yhteydessä toisiinsa jo lapsuudessa. Tulostemme mukaan suurempi Alzheimerin taudin geneettinen kokonaisriskipistemäärä oli yhteydessä korkeampaan LDL-kolesterolipitoisuuden tytöillä tutkimuksen alkutilanteessa, lasten ollessa ensimmäisellä luokalla. Kaksi vuotta myöhemmin geneettinen riskipistemäärä oli tytöillä yhteydessä myös suurempaan metabolisen oireyhtymän kokonaisriskiin, korkeampaan paastoglukoosipitoisuuteen sekä heikentyneeseen insuliiniherkkyyteen eli tunnettuihin tyypin 2 diabeteksen riskitekijöihin.

Havaitsimme kehon rasvaprosentin muokkaavan näitä yhteyksiä, sillä geneettisellä kokonaisriskipistemäärällä oli yhteys metabolisen oireyhtymään vain tytöillä, joilla oli kohonnut kehon rasvapitoisuus. Tulokset antavat viitteitä siitä, että Alzheimerin taudin geneettinen kokonaisriski on yhteydessä kohonneeseen metabolisen oireyhtymän vaaraan erityisesti ylipainoisilla ja lihavilla tytöillä. Pojilla vastaavia yhteyksiä ei kuitenkaan havaittu.

Mitä tiedettiin ennestään ja mikä on uutta?

Tutkimuksemme oli ensimmäinen, jossa kartoitettiin kahden Alzheimerin taudin vaaraa aikuisuudessa lisäävän riskitekijäryhmän keskinäisiä yhteyksiä lapsuudessa. Aikaisemmissa tutkimuksissa Alzheimerin taudin geneettisen kokonaisriskipistemäärän on havaittu olevan yhteydessä pienempiin hippokampusten eli aivojen muistikeskuksen tilavuuksiin nuorilla aikuisilla. Korkeamman geneettisen riskipistemäärän on havaittu olevan yhteydessä myös kohonneisiin Alzheimerin taudin merkkiaineisiin aikuisilla. Lisäksi ylipainolla, lihavuudella ja kohonneella tyypin 2 diabeteksen riskillä on havaittu yhteys Alzheimerin tautiin liittyvien proteiinien, beeta-amyloidi-42:n, ja preseniliinin, kohonneisiin pitoisuuksiin murrosikäisillä. Samoin ylipainoisuuden on havaittu korostavan geneettisen riskipistemäärän epäedullista yhteyttä Alzheimerin taudin merkkiaineisin aikuisilla.

Nämä tulokset ovat samansuuntaisia omien tulostemme kanssa, joiden mukaan geneettinen riskipistemäärä oli yhteydessä metabolisen oireyhtymän riskiin erityisesti ylipainoisilla ja lihavilla tytöillä. Tulokset antavat viitteitä siitä, että Alzheimerin taudin riskitekijät saattavat kasautua osin jo lapsena, vaikka merkittävämmät muutokset aivoissa sekä muisti- ja ajattelutoiminnoissa näkyvät vasta vanhuudessa. Näiden tulosten perusteella ylipainon ja lihavuuden ehkäisy lapsuudesta alkaen voi vähentää Alzheimerin taudin sekä sydän- ja verisuonitautien vaaraa myöhemmällä iällä, mutta lisää pitkäkestoisia tutkimuksia aiheesta tarvitaan. Fyysisen aktiivisuuden lisäämisen, kasvispainotteisen, runsaskuituisen ja kalaa ja pehmeää rasvaa sisältävän ruokavalion ja riittävän unen on havaittu paitsi vähentävän ylipainon vaaraa, myös parantavan kognitiivisia toimintoja jo lapsilla ja nuorilla.

Monien aikuisiän oireiden ja sairauksien taustalla voi olla lapsuuden elintapojen, ylipainon ja lihavuuden sekä geneettisten tekijöiden monimutkainen vuorovaikutus, jota emme vielä täysin tunne. Tulostemme perusteella kaksi Alzheimerin tautiin liittyvää riskitekijäryhmää näyttävät olevan yhteydessä toisiinsa jo lapsuudessa. Vaikka tulostemme ja muiden aikaisempien tutkimusten perusteella myös Alzheimerin taudin ehkäisy on syytä aloittaa jo lapsuudessa ja nuoruudessa, tuloksistamme Alzheimerin taudin vaaraan aikuisuudessa on vielä pitkä matka. Jatkossa tarvitsemme tietoa siitä, pysyykö nyt havaittu yhteys myös aikuisuudessa ja millainen on geneettisten tekijöiden ja metabolisen oireyhtymän riskitekijöiden yhteisvaikutus lasten ja nuorten kognitiivisiin toimintoihin. Lisäksi tarvitsemme tietoa siitä, voiko elintapoja muuttamalla vähentää tai poistaa myös geneettisten tekijöiden epäedullisia vaikutuksia. Tästä voimme odottaa tuloksia jo lähitulevaisuudessa Lasten liikunta ja ravitsemus -tutkimuksesta.

Tutkimusartikkeli ja linkki kirjoittajan versioon:

Haapala EA, Paananen J, Hiltunen M, Lakka TA. Associations of Genetic Susceptibility to Alzheimer’s Disease with Adiposity and Cardiometabolic Risk Factors among Children in a 2-Year Follow-up Study. Journal of Alzheimer’s Disease 2018;64:587-595.
https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad180216

https://jyx.jyu.fi/bitstream/handle/123456789/58835/haapalaymjad180216.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Eero Haapala

FT, lasten ja nuorten liikuntafysiologian dosentti