Category Archives: Uncategorized

Metaboliittien tunnistaminen: pienistä molekyyleistä massadataan ja takaisin

Helsinki Challengen Metabold-tiimin haasteen keskiössä on kysymys siitä, mitä elimistömme pienet molekyylit eli metaboliitit kertovat terveydentilastamme ja miten ne vaikuttavat siihen.

 

Pienet mutta niin tärkeät metaboliitit

 

Ihmisen elimistössä on monentyyppisiä pieniä molekyylejä erilaisissa pitoisuuksissa, jopa yli tuhat erityyppistä pientä molekyyliä. Metaboliiteilla on monenlaisia tehtäviä, ne kuljettavat energiaa, ovat solujen rakennuspalikoita, kuljettavat viestejä solujen sisällä ja niiden välillä sekä säätelevät solujen toimintaa.

 

Kuinka pieni on pieni? Esimerkiksi rypälesokeri eli glukoosi on läpimitaltaan noin nanometrin (metrin miljardiosa), 25000 tuhatta kertaa pienempi kuin ihmisen hiuksen läpimitta ja satoja kertoja pienempi kuin näkyvän valon aallonpituus.  Pieniä molekyylejä ei siis voi nähdä eikä muutenkaan helposti havaita suoraan, vaan tarvitaan monimutkaisia mittalaitteita joiden tuottamia signaaleja täytyy vielä käsitellä laskennallisesti. Herkin tunnettu menetelmä pienten molekyylien havaitsemiseksi on massaspektrometria (MS), joka perustuu siihen että eripainoiset ionit voidaan erotella niiden käyttäytymisen perusteella sähkökentässä.

 

Metaboliittien tunnistamiseksi ei kuitenkaan riitä sen massan mittaaminen, riippumatta mittaustarkkuudesta. Syy on erilaisten vaihtoehtoisten molekyylirakenteiden suuri määrä. Vaikka massan lisäksi tunnettaisiin molekyylikaava, vaihtoehtoisia molekyylirakenteita voi pahimmillaan olla tuhansia. Metaboliittien tunnistusta helpottaa huomattavasti niin sanottu tandemmassaspektrometria (MS/MS), jossa alkuperäinen ioni pilkotaan palasiksi ja palaset erotellaan niiden massan perusteella. Yhdestä molekyylistä saadaan tällöin kokonainen spektri (MS/MS spectrum). Kaksi molekyyliä joilla on sama molekyylikaava, muta eri rakenne, tuottavat usein erilaisen kokoelman palasia, jolloin niiden spektrit näyttäytyvät erilaisina.

 

 

Tietokone apuun datan murskaukseen

 

Yhden veri- tai sylkinäytteen tuottama mittausdata voi sisältää satoja tandemmassaspektrejä, joista kustakin pitäisi tunnistaa spektriä vastaava molekyylirakenne. Tällaisen aineiston läpikäyminen manuaalisesti on luonnollisesti kallista ja aikaavievää.  Tietokoneavusteiset metaboliittien tunnistusmenetelmät ovat onneksi kehittyneet viime vuosina hurjasti. Parhaat ennustemallit pystyvä karsimaan vaihtoehtoisten rakenteiden määrää murto-osaan alkuperäisestä, mikä helpottaa asiantuntijan työtä ja avaa mahdollisuuksia uusiin sovelluksiin.

 

Aalto-yliopiston KEPACO-tutkimusryhmän kehittämät metaboliittien tunnistusmenetelmät nykyään perustuvat koneoppimiseen.  Koneoppimisessa tietokoneelle annetaan tuhansia esimerkkejä, joissa kuvataan tandemmassaspektri ja sitä vastaava oikea molekyylirakenne. Esimerkkien perusteella tietokone muodostaa automaattisesti ennustemallin, joka yhdistää mitatun spektrin ominaisuuksia molekyylien ominaisuuksiin, esimerkiksi sen sisältämiin funktionaalisiin ryhmiin.

 

 

Kun ennustemallille näytetään uusi ennen näkemätön spektri, se ennustaa millaisia ominaisuuksia vastaavalla molekyylirakenteella on. Vertaamalla ennustettuja ominaisuuksia vaihtoehtoisiin molekyylirakenteisiin muodostetaan lopulta järjestetty lista molekyylejä, missä kärkisijoilla ovat molekyylit, joilla sopivat ennustettuihin ominaisuuksiin parhaiten. Tätä lähestymistapaa käyttävät menetelmät voittivat vuonna 2016 kansainvälisen CASMI-kilpailun (http://www.casmi-contest.org) , jossa etsittiin tarkinta metaboliittien tunnistusmenetelmää.

 

Kohti metabolisen terveyden monitorointia

 

Metaboliittien tunnistaminen auttaa ymmärtämään, miten liikunta, ravinto, alkoholinkäyttö sekä sairaudet näkyvät metaboliittien tasapainossa. Metabold-tiimin tavoite onkin kehittää metaboliittien monitoroinnista palvelu, jota voivat hyödyntää niin lääkärit, urheilijat, itsensämittajat kuin ’tavalliset’ kuluttajatkin.

 

Juho Rousu

 

Kirjoittaja on Aalto-yliopiston professori, jonka tutkimusryhmä (http://research.ics.aalto.fi/kepaco/)  kehittää koneoppimismenetelmiä pienille and vähän suuremmillekin molekyyleille. Kuvat: Eric Bach

 

Metabolite identification: from small molecules to big data and back again

In Helsinki Challenge, the Metabold-team  focuses on the question what do the small molecules in our body, the metabolites, tell about our health and how do they affect it.

 

Small but so important metabolites

 

The human body contains several kinds of small molecules in different concentrations, even over one thousand different types of molecules can be found. Metabolites have many different roles, they carry energy, act as building blocks of cells, transmit messages within and between cells, and regulate how the cells operate.

 

How small is small? For example glucose has a diameter of one nanometer (one billionth of a meter), 25000 times small and the width of a human hair and hundreds of times smaller than the wavelength of visible light. Small molecules can therefore not be seen or even measured in a simple way. Instead, one needs complex measurement devices and computational processing of the signal the devices output. The most sensitive method for observing small molecules is mass spectrometry (MS), which is based on separating ionized molecules in an electronic field based on their different behaviors.

 

It is not sufficient to measure the mass of the molecule to identify it, independently of how accurately one can measure. The reason is that there are a large number of alternative molecular structures. Even if one would know the molecular formula of the metabolite, in addition to the accurate mass, one may still have up to thousands of possible molecular structures. Metabolite identification is greatly helped by so called tandem mass spectrometry (MS/MS), that breaks the original molecule into fragments and then separates the fragments based on their masses. One molecule gives then a complete spectrum (MS/MS spectrum). Two molecules that have the same molecular formula but a different structure often break up into different groups of fragments, and their spectra then looks different.

 


 Computers to the rescue in data crunching

 

A single sample of blood or saliva may result in a dataset of hundreds of tandem mass spectra, where one should identify the underlying metabolite. Sifting through this kind of data consumes both time and money. Luckily, computer- aided metabolite identification methods have developed rapidly in recent years. Predictive models can prune the set of candidate structures into a fraction of the original, which helps the work of the human expert and opens up new application possibilities.

 

The metabolite identification methods developed by the KEPACO research group of Aalto University (http://research.ics.aalto.fi/kepaco/) are based on machine learning. In machine learning, the computer is shown thousands of examples of  MS/MS spectra and the corresponding molecular structures. Based on the examples the computer automatically builds a predictive model that associates the properties of the MS/MS spectrum to the properties of the molecular structure, for example the functional groups the molecule contains.

 

 

When the predictive model is shown a new spectrum, it will predict what kind of properties the corresponding molecule should have. Comparing the predicted properties to the alternative molecular structures one can finally construct a ranked list of candidate molecules, so that highly ranked molecules fit to the predicted molecular properties the best. The methods using this approach won the international CASMI-contest in 2016 (http://www.casmi-contest.org), where one searched for the most accurate metabolite identification methods.

 

Towards monitoring the metabolic health

 

Metabolite identification helps to understand how exercise, nutrition, alcohol use and diseases manifest in the metabolic balance. The goal of the Metabold team is indeed to develop metabolite monitoring as a service that may be used by doctors, athletes, self-monitoring enthusiasts as well as ‘regular’ consumers.

 

Juho Rousu

 

The author is a professor in Aalto University, whose reseach group develops (http://research.ics.aalto.fi/kepaco/)  machine learning methods for small and slightly larger molecules. Pictures credit: Eric Bach

Tärkein työkaluni: Metabolomiikka

”Niin mitä teetkään?” on yleisin kommentti minkä saan kun kerron olevani tutkija joka käyttää metabolomiikka-analytiikkaa työssään. Eksoottinen termi ensikuulemalta, mutta tosiasiassa metabolomiikassa ei ole mitään mystistä: sen avulla tutkitaan elävän luonnon ilmiöitä laajemmalla skaalalla kuin perinteisillä analyyttisillä menetelmillä. Vaikka terveydenhuollossa ja tutkimuksessakin usein keskitytään yksittäisten, ennalta valittujen yhdisteiden mittaamiseen, todellisuudessa esimerkiksi verenkierrossa on koko ajan jopa tuhansia yhdisteitä, jotka esimerkiksi kolesterolin tavoin voivat kertoa tärkeää terveydentilaamme liittyvää tietoa. Metabolomiikka-analytiikan tai metabolisen profiloinnin avulla pyritään tarkastelemaan näytteen biokemikaalien koostumusta laajasti ja keräämään tietoa jopa tuhansista yhdisteistä samanaikaisesti. Näin pystytään luomaan paljon kattavampi kuva elimistön aineenvaihdunnallisesta tilasta kuin yksittäisillä mittauksilla.

Metabolomiikka on hyödyllinen työkalu monessa mielessä, mutta sen ehdoton etu on, että sen avulla pystytään määrittämään sellaisia yhdisteitä, joiden ei tiedetty olevan olemassa! Analytiikka ottaa huomioon kaikki kemialliset signaalit, joita näytteestä voidaan havaita, ja tutkijan tehtävä on tunnistaa signaalit. Teknologia, erityisesti massaspektrometrianalytiikka, on kehittynyt huimaa vauhtia, ja yhä pienemmissä pitoisuuksissa olevia biokemikaaleja kyetään havaitsemaan. Sen vuoksi näytteistä usein löydetään myös uusia, mielenkiintoisia yhdisteitä. Tämä seikka on ensiarvoisen tärkeä perustutkimuksessa, jossa pyritään selvittämään esimerkiksi sairauksien syitä, niiden varhaisia biomarkkereita tai ravinnon terveysvaikutuksia.

Toinen selkeä vahvuus on, että metabolomiikalla kyetään yhdessä analyysissä mittaamaan erittäin laaja yhdistekirjo. Tätä asiaa hyödynnetään erityisesti henkilökohtaistetun lääke- ja ravitsemustieteen parissa, kun pyritään optimoimaan kullekin yksilölle parhaiten soveltuva ja hyödyllisin hoito. Sen määrittäminen ei ole mahdollista ainoastaan yksittäisiin yhdisteisiin keskittymällä, mutta metabolomiikka avaa ennen näkemättömiä mahdollisuuksia tällä saralla, ja tuleekin tulevaisuudessa olemaan yksi tärkeimmistä sovellusalueista.

On suuri ilo että saa työskennellä analytiikan parissa, jonka soveltamisesta ja kehittämisestä on helppo innostua ja joka tuo sopivasti yllätystä ja haastetta työarkeen! Tämä innostus leviää ja uskonkin että tulevaisuudessa yhä useampi tunnistaa termin metabolomiikka, kun mainitsen sen ensimmäistä kertaa!

 

Dosentti Kati Hanhineva, Metabold-tiimin johtaja

Kliininen ravitsemustiede, Itä-Suomen yliopisto

My favourite tool: Metabolomics

Say it again? That is the most common comment I get when I tell people that I am a researcher doing metabolomics analytics. The term may sound very exotic indeed when you hear it for the first time, but in reality there is no mystery in it. Metabolomics is an analytics that focuses on monitoring the everyday life biological processes. What it does differentially compared to the conventional analytical methods is, that it looks at those in much larger scope. Traditional analytical methods focus on individual or few compounds, but in reality any biological sample contains hundreds, even thousands of metabolites. For example in plasma, those metabolites have the potential to tell about the health status of the individual in wider manner than the conventional ones, and that is where metabolomics steps into the picture.

Metabolomics is very useful tool in biological research, and its biggest advance is that it can bring to light even such compounds that nobody knew exist! The mass-spectrometry based metabolomics approaches take into account all the chemical signals that can be measured from the sample, and therefore it enables novel discoveries. The analytical advancements during past years have enabled detection of larger variety of compounds than ever before, and typically almost every metabolomics analysis results in detection of novel, important compounds. This feature is particularly important in basic research when studying the mechanisms of diseases, early biomarkers for those, or effect of nutrition on health.

The second essential aspect of metabolomics is the wide variety of compounds it can encounter in one analytical assay. This is utilized particularly in the research focusing on personalized medicine or nutrition, aiming at finding the most suitable and effective treatment to an individual, which cannot be achieved if focusing only on a couple of compound s. Metabolomics, instead, offers wider possibilities than any other analytics before to monitor biochemicals efficiently, and therefore personalized approaches are clearly the area where it will be utilized more intensively in the future.

I am happy to work with such exiting technology that brings just the right amount of challenge and surprises to everyday working life. It is also nice to see that this excitement is currently spreading, and I am sure that more and more people will recognize the term metabolomics when I first mention it!

 

Leader of the Metabold team, Kati Hanhineva

Ph.D., Adj. Prof., Academy Research Fellow

Dept. of Clinical Nutrition, University of Eastern Finland

 

Lisää terveitä elinvuosia!

Tervetuloa Metabold-tiimin blogiin! Olemme semifinalisti Helsinki Challenge -tiedekisassa ja tavoitteenamme on tuoda lisää terveitä vuosia vanhusten elämään.

Mikä on ongelman nimi?

Yksi viime vuosisadan suurimpia saavutuksia on se, että ihmiset elävät pidempään kuin koskaan aiemmin. Maailmassa on jo 800 miljoonaa yli 60-vuotiasta ihmistä, ja määrä tulee yli tuplaantumaan vuoteen 2050 mennessä. Samaan aikaan kuitenkin syntyneiden määrä on laskussa. Tämä tarkoittaa sitä, että vanhenevan väestön terveysmenot lisääntyvät samalla kun terveysmenoja rahoittavien veronmaksajien määrä pienenee.

Ongelmaa kärjistää se, että terveiden vuosien määrä ei ole lisääntynyt käsi kädessä kasvaneen elinajanodotteen kanssa. Monissa yhteiskunnissa vanhuksilla ei ole varaa perusterveydenhuoltoon, mikä johtaa entistä vakavampiin sairauksiin, lisääntyneeseen lääkitykseen ja usein myös sairaalahoitoon.  Niinpä tarvitaan ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä, jotta vanhukset saisivat lisää terveitä vuosia elämäänsä.

Yksi tärkeä tekijä ovat lääkityksen ja ravitsemuksen yhteisvaikutukset: hyvin suunniteltu ja tasapainoinen ravitsemus edistää terveyttä ja vähentää lääkityksen tarvetta – kun taas useilla samanaikaisesti käytetyillä lääkkeillä voi olla vakaviakin sivuvaikutuksia.

Miksi tähän asiaan ei yksinkertaisesti kiinnitetä huomiota terveydenhuoltojärjestelmässämme? Vastaus on, että terveydenhuoltojärjestelmältämme puuttuvat tarvittavat työkalut. Käytössä olevat kliiniset menetelmät eivät pysty mittamaan elintapojen (kuten ravitsemuksen ja terveyden) kokonaisvaikutuksia terveyteen, koska järjestelmä on rakennettu kapeasti valittujen biomarkkereiden pohjalle. Nykytilannetta voisi verrata avaimenreiästä tirkistämiseen: näkökenttä on niin suppea, että kokonaiskuva hämärtyy.

Tämä on totta etenkin ihmiskehon toiminnan kohdalla. Solujen aineenvaihduntaprosessit ovat elämän elinehto, ja näissä prosesseissa tuhannet eri aineenvaihduntatuotteiden yhdisteet, metaboliitit, ovat vuorovaikutuksessa keskenään.  Nykyiset kliiniset menetelmät, jotka keskittyvät vain tiettyihin osatekijöihin kuten kolesteroliin, eivät kerro paljoakaan kokonaiskuvasta, ja monta odottamatonta löydöstä saattaa mennä kokonaan ohi!  Tämä on terveydenhuoltojärjestelmämme suurimpia haasteita.

Meidän ratkaisumme

Meidän ratkaisumme on tuoda metaboliittiprofilointi osaksi vanhusten hoitoa. Tämä teknologia mahdollistaa satojen – jopa tuhansien – aineenvaihduntatuotteiden eli metaboliittien mittaamisen yhdestä ja samasta näytteestä (selitämme menetelmän toimintaa yksityiskohtaisemmin tulevissa blogipostauksissamme).

Mutkattomasti ilmaistuna: tavoitteenamme on mitata mahdollisimman paljon metaboliitteja näytteestä, jotta ymmärtäisimme henkilön terveyden kokonaiskuvan. Näihin kuuluvat niin ravitsemusstatuksesta kuin lääkehoidoista kertovat merkkiaineet.

Tavoitteenamme on kehittää metaboliittiprofilointiin perustuva tutkimusmenetelmä, jolla voidaan mitata henkilön ravitsemukseen ja lääkitykseen liittyvät merkkiaineet, ja jonka avulla ravitsemusta ja lääkitystä on mahdollista säätää henkilökohtaisten tarpeiden mukaisesti.

Vaikuttavuus?

Ratkaisumme vaikutukset tulevat näkyviksi, kun menetelmästämme tulee osa vanhusten ennaltaehkäisevän terveydenhuollon rutiineja kaikkialla maailmassa. Yhteiskunnan näkökulmasta ratkaisumme auttaa alentamaan terveydenhuollon menoja. Tärkeintä on kuitenkin se, että ratkaisumme tuo yksilöille lisää terveitä vuosia elämään ja parantaa elämänlaatua.

Kuinka tämä saavutetaan? Tiimimme koostuu joukosta kokeneita tieteentekijöitä, joilla on tarvittava tieteellinen tieto ratkaisun toteuttamiseksi.  Esittelemme tiimimme jäsenet tulevissa blogipostauksissamme.

Osallistumme Helsinki Challengeen luodaksemme yhteisön, joka voi auttaa meitä varmistumaan siitä, että ratkaisullamme on todellista vaikutusta ihmisten elämään. Moni kiinnostunut on jo hypännyt kelkkaamme, mutta tilaa on vielä muillekin! Tämän lisäksi tarvitsemme rahoitusta yllä esitellyn ratkaisumme pilotointiin ja kehittämiseen.

Kiinnostuitko asiasta? Kuulemme mielellämme ideoitasi ja ajatuksiasi siitä, kuinka voimme lisätä terveitä vuosia vanhusten elämään. Me kaikki ansaitsemme lisää terveitä vuosia!

Katso Helsinki challenge esityksemme YouTubesta: https://www.youtube.com/watch?v=EXYpCO0akk8&t=76s

More healthy years!

Welcome to the blog of team Metabold, semifinalist in the #helsinkichallenge. Our mission is to enable more healthy years!

What is the problem?

One of the greatest achievements of the past century is that people are living longer than ever before. Globally, we have already 800 million people over 60 years, and by 2050, the number will be more than doubled. However, at the same time global birth rates have declined. This will result in increasing health care costs due to ageing population, which need to be covered by fewer taxpayers.

What makes the problem even more serious is that the number of healthy years has not increased at the same pace as the total life expectancy. In many societies, older people cannot afford the basic healthcare, which results in more severe diseases, heavy medication and often hospitalization.  Therefore, we need more preventive actions in order to increase the healthy years of old people.

One essential aspect is to focus on the combined effect of medication and nutrition on health. This is important, because optimized and balanced nutrition promotes good health, and can reduce the need of medication, whereas multiple drugs combined may have severe side effects.

Well, why won’t the health care system simply just do it? Because there are no tools for it. Current clinical methods are not able to measure the overall effect of lifestyle including nutrition and medication, because the system is relying on just a narrow range of biomarkers measured from blood. Current situation is like looking through a narrow key hole, and with such limited view you are missing the big picture.

This is especially true when it comes to human body functions. Metabolic functions in every living cell are the basis of life and these processes consist of thousands of interacting compounds, also called metabolites. That is why the current clinical measures, which focus only on few components like cholesterol, don’t tell much about the whole picture and can miss many unexpected findings! This is a major challenge for the current healthcare system.

Here is our solution

Our solution is to guide treatment of elderly people using metabolite profiling. With this technology, we can measure hundreds, even thousands, of metabolites within one analysis (more details how this methods works will be in our future blog posts!).

Putting it simply, our aim, when using this method, is to measure as many as possible metabolites from a sample to get the big picture. This includes biomarkers for nutritional status as well as levels of many medications.

Therefore, we will develop a screening method based on metabolite profiling, that would enable monitoring of nutritional and medicational status, and thereafter enable optimizing these on personalized level.

What about the impact?

Impact of our solution comes when this new method can be implemented as part of the routine, preventive health care of old people worldwide. From the society point of view, it will mean reduction in health care costs. More importantly, for an individual, it will allow more healthy years and improvement in life quality at the later part of the life span.

How are we going to achieve this? Our team consists of experienced scientists with solid academic background and who have all the required scientific knowhow to make this happen.  We will introduce our team members in the future blog posts.

Furthermore, we are currently building network with important stakeholders, and have already many interested instances onboard, and have still room for new ones!

We are participating in the Helsinki Challenge to build the required community so that we can be sure to make our solution such that will have a real world impact. And, we do need funding to pilot and develop the solution described above.

So, if you are interested, please share your ideas and thoughts, and help us to get more healthy years to the elderly people. We all deserve it!